武汉大学吕辉课题组与石河子大学何林课题组：镍催化炔酮亚胺选择性不对称氢化合成手性胺

手性胺是一类重要结构单元，广泛存在于药物、天然产物以及生物活性分子中，因而手性胺的高效合成是有机化学研究的重要课题之一。过渡金属催化亚胺的不对称氢化具有原子经济性好、绿色高效等优点，是制备手性胺最有效的方法之一。然而，炔酮亚胺的氢化具有复杂的化学选择性以及立体选择性，单一生成某一特定构型的氢化产物非常困难（图1a）。到目前为止，炔酮亚胺的不对称氢化仅有零星报道，并且底物局限于高度活化的炔酮亚胺或者特殊的炔酮亚胺，催化体系以贵金属催化剂为主（图1b）。此外，通过精准调控反应选择性分别实现手性炔丙基胺、(E)-烯丙基胺、(Z)-烯丙基胺以及非官能团化手性胺的立体专一性合成方法还没有建立，亟需发展相应的合成方法。

吕辉课题组一直致力于过渡金属催化的不对称氢化反应研究。近年来，该课题组在镍催化烯酰胺、亚胺的不对称氢化方面做了一系列工作，为官能化手性胺的合成提供了有效的方法。在此基础上，吕辉课题组与石河子大学的何林教授合作，通过配体调控以及催化氢化体系的联用，实现了炔酮亚胺精准可控的选择性氢化，分别合成了手性炔丙基胺、(Z)-烯丙基胺、(E)-烯丙基胺以及非官能化手性胺，为一系列手性胺的高效合成提供了新途径 (图1c)。

图1. 炔酮亚胺的不对称氢化

首先，作者对反应条件进行了优化，发现以5 mol%的Ni(OAc)₂•4H₂O和5.5 mol%的 (S,S)-Ph-BPE为催化剂，三氟乙醇作为溶剂，氢气压力40 atm，40 ℃反应24小时，可以以98%的收率和>99%ee获得手性炔丙基胺。当配体更换为Josiphos SL-011-1时，增加催化剂用量至10%，反应48小时，炔酮亚胺被完全氢化，以99%的收率和98%ee获得烷基取代的手性胺（图2）。

图2. 反应条件筛选

在最优反应条件下，作者对炔酮亚胺不对称氢化合成手性炔丙基胺的底物范围进行了考察，发现该反应具有很好的底物普适性（图3）。取代基的电性以及取代基的位置对反应几乎没有影响，均能以高的产率和优异的对映选择性得到手性炔丙基胺。杂环、烷基以及硅基取代的底物也可以被顺利氢化，得到目标产物。

图3. 炔酮亚胺不对称氢化合成手性炔丙基胺

随后，他们对炔酮亚胺全还原合成手性胺的底物范围进行考察，发现该反应同样具有较好的底物适用范围，各种芳基、杂芳基以及稠环芳基取代的底物均能被完全氢化，高产率、高对映选择性地合成烷基取代的手性胺（图4）。

图4. 炔酮亚胺全氢化合成手性胺

接着，作者还建立了炔酮亚胺选择性不对称氢化合成(Z)-烯丙胺和(E)-烯丙胺的方法，并对底物的适用范围进行了简单考察(图5-6)。

图5. 炔酮亚胺不对称氢化合成手性(Z)-烯丙胺

图6. 炔酮亚胺不对称氢化合成手性(E)-烯丙胺

为了验证该方法的实用性，作者还对手性胺的转化进行了研究。2y脱去硅基保护基后通过点击反应可以实现药物分子齐多夫定的后期修饰(图7a)；3a脱去胺基保护基得到非保护的手性烷基胺(图7b)；3a与邻溴苄溴通过钯催化的偶联反应高效合成了手性二苯并氮卓类化合物9(图7c)。

图7. 手性胺的转化

最后，作者对该反应的机理进行了研究。控制实验结果表明炔酮亚胺的全氢化是一个分步过程，并且亚胺比炔烃优先还原。此外，配体Josiphos SL-011-1在炔还原过程中起到至关重要的作用（图8）。

图8. 反应机理研究

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士研究生马豫川为文章的第一作者，何林教授和吕辉教授为共同通讯作者。详细内容见：Yuchuan Ma, Kai Liu, Lin He, Hui Lv. Divergent synthesis of chiral amines via Ni-catalyzed chemo- and enantioselective hydrogenation of alkynone imines. Sci. China Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1670-8

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